Prostatakarzinom, Prostatakrebs, PCA

Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms (Abkürzung PCA) wurden kürzlich in der weltweit ersten sog. S3-Leitlinie durch ein interdisziplinäres Expertengremium zusammengestellt.

Definition: Das Prostatakarzinom (Abkürzung PCA) ist die bösartige Veränderung der Vorsteherdrüse oder Prostata.

Mit etwa 48.000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland ist es der häufigste bösartige Tumor des Mannes. Nach wie vor versterben jährlich etwa 11.000 Männer am Prostatakrebs. Das Prostatakarzinom ist ein typischer Alterskrebs. Etwa 90% aller Tumoren treten jenseits des 60. Lebensjahres auf. Mit zunehmender Lebenserwartung dürfte die Zahl der Betroffenen weiter ansteigen. Innerhalb Europas liegt das Risiko für Männer in den Skandinavischen Ländern etwa doppelt so hoch, wie in Südeuropa.

Entstehung: Eine Reihe von möglichen Risikofaktoren wurden in den letzten Jahrzehnten in großen Studien geprüft.

Mit etwa 48.000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland ist es der häufigste bösartige Tumor des Mannes. Nach wie vor versterben jährlich etwa 11.000 Männer am Prostatakrebs. Das Prostatakarzinom ist ein typischer Alterskrebs. Etwa 90% aller Tumoren treten jenseits des 60. Lebensjahres auf. Mit zunehmender Lebenserwartung dürfte die Zahl der Betroffenen weiter ansteigen. Innerhalb Europas liegt das Risiko für Männer in den Skandinavischen Ländern etwa doppelt so hoch, wie in Südeuropa.

Prophylaxe:

Ernährung: Als wichtige Möglichkeiten einer Prävention des Prostatakarzinoms werden Ernährung und die Einnahme bestimmter Medikamente angesehen. Es gilt als wahrscheinlich, dass eine Ernährung auf der Grundlage von Obst und Gemüse (fernöstlich, mediterran) die Tumorentstehung und Ausbreitung günstig beeinflusst, ohne dass jedoch die Nahrungsbestandteile genauer definiert werden können.

Substanzen, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit das Wachstum eines Prostatakarzinoms günstig beeinflussen sind Lykopine (die in hoher Konzentration in Tomaten und Tomatenprodukten enthalten sind). Vitamin E könnte evtl. bei Rauchern von präventivem Wert sein. Demgegenüber scheinen insbesondere gesättigte Fette und auch ein starker Verzehr von Milchprodukten das Wachstum eines Prostatakrebses zu fördern. Ein wesentlicher Einfluss von Rauchen oder Alkohol besteht nicht.

Medikamente: In zwei großen prospektiv-randomisierten Studien wurde der präventive Effekt von 5-a-Reduktase Hemmern Finasterid und Dutasterid eindeutig belegt. Dabei fanden sich in der Behandlungsgruppe jeweils knapp 25% weniger Prostatakarzinome. Bislang ist jedoch keines der beiden Medikamente in dieser Indikation in Deutschland offiziell zugelassen. Weitere Medikamente, die möglicherweise einen präventiven Effekt beim Prostatakrebs haben sind nicht-steroidale anti-entzündliche Medikamente (NSAID), wie z.B. Aspirin oder sog. Cyclooxygenase-Hemmer (z.B. Celecoxib), die jedoch wegen ihrer Nebenwirkungen problematisch sind.

Symptome:

Veränderungen beim Wasserlassen

Diagnostik: Die Bestimmung des Prostataspezifischen Antigens (PSA) hat die rektale Tastuntersuchung (DRU) in ihrer Bedeutung überholt.

In den westlichen Industriestaaten wird heute die Mehrheit aller Prostatakarzinome über eine Erhöhung des PSA-Wertes diagnostiziert. Die zunehmende Verbreitung der Untersuchung hat einen dramatischen Wandel in der Ausdehnung des Tumors bei Diagnose bewirkt. Waren 1986 noch mehr als 70% aller Tumore bei Diagnose bereits metastasiert und damit unheilbar, so hat sich dieser Anteil bis heute auf weniger als 1/3 aller Patienten reduziert.

Nur durch die PSA-Bestimmung ist es möglich, ein Prostatakarzinom im heilbaren Frühstadium zu erkennen!

Es wird heute versucht, durch weitere Untersuchungen das Risiko eines Patienten genauer zu definieren. Die Bestimmung des freien PSA-Wertes im Serum oder des sogenannten PCA3-Gens aus Prostatazellen im Urin kann im Einzelfall weiterführend sein.

Bei erhöhtem PSA-Wert oder einem auffälligen Tastbefund erfolgt die Entnahme von Gewebeproben (Stanzbiopsie). Dabei werden unter Ultraschallkontrolle wenigstens 10 Gewebeproben entnommen (Abb. 6). Etliche Urologen beziehen sich bei der Bemessung der Anzahl auf das sog. „Wiener Nomogramm“, bei dem sich die Zahl aus dem Alter des Patienten und dem Drüsenvolumen ergibt. Damit soll eine Überdiagnostik aber auch eine Unterdiagnostik vermieden werden.

Anders als in den meisten westlichen Ländern ist die Bestimmung des PSA-Wertes in Deutschland keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen. Beratung und Bestimmung werden daher nach der Gebührenordnung für Ärzte (GOÄ) abgerechnet und liegen überwiegend zwischen 20 – 25 €.

Screening:

Screening bedeutet eine systematische Untersuchung von Menschen ohne Symptome, die nach bestimmten Regeln ausgewählt werden. Das Prostatakarzinom scheint auf Grund seiner Eigenschaften generell für ein Screening geeignet. Erste Ergebnisse der Internationalen Europäischen Screeningstudie (ERSPC) haben kürzlich gezeigt, dass bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren durch ein Screening (Bestimmung des PSA-Wertes) die Sterblichkeit an Prostatakrebs gesenkt werden kann. Das sogenannte "opportunistische Screening“ ist die heute aktuelle Form der Vorsorgeuntersuchung In Deutschland. Bei Männern, die eine Früherkennung aus verschiedenen Motiven heraus (Veränderungen beim Wasserlassen, Studium entsprechender Literatur, Internet, Erkrankung von Verwandten oder Freunden) wünschen, erhalten eine Tastuntersuchung und eine PSA-Bestimmung. Ggfs. wird die Untersuchung durch einen transrektalen Ultraschall ergänzt.

Ausbreitungsdiagnostik

Von entscheidender Bedeutung für die Behandlung ist die Frage, wie weit der Tumor fortgeschritten ist. Damit kommt der Ausbreitungsdiagnostik eine wichtige Aufgabe zu. Mit Hilfe der zur Verfügung stehenden Informationen soll abgeschätzt werden, ob der Tumor noch auf die Prostata beschränkt ist, oder bereits gestreut hat. Nur solange der Krebs auf die Prostata begrenzt ist, ist eine Heilung möglich.

Die sog. Stadieneinteilung erfolgt international nach dem TNM-System, wobei T für den Primärtumor in der Prostata steht, N für die ableitenden Lymphknoten und M für Fernmetastasen.

Die Abschätzung des T-Stadiums erfolgt nach wie vor durch die rektale Tastuntersuchung. Nachdem sich jedoch gezeigt hat, dass dabei die Ausdehnung vielfach unterschätzt wird, werden heute Nomogramme verwendet. Das sog. Kattan-Nomogramm errechnet aus Tastbefund, PSA-Wert und dem Gleason-Score der Stanzbiopsie die Wahrscheinlichkeit, dass der Tumor auf die Prostata beschränkt ist. Ein zuverlässiger Tumornachweis mit bildgebenden Verfahren (transrektale Kernspintomographie, Cholin-PET) ist bislang nicht möglich. Der Einsatz solcher Verfahren bleibt somit auf Einzelfälle begrenzt.

Der Gleason-Score gibt Auskunft über die Agressivität eines Tumors und wird über die mikroskopische Untersuchung des Gewebes durch den Pathologen ermittelt. Die Skala reicht von 2 – 10. Je höher der Score ist, desto aggressiver ist der Tumor.

Ist die Wahrscheinlichkeit sehr gering, so kann auf eine Abklärung des N- und M-Stadiums verzichtet werden.

Trotz aller Erfolge der modernen bildgebenden Verfahren (Ultraschall, CT, Kernspintomografie) ist das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen auf diese Weise nicht zweifelsfrei zu ermitteln. Die Entfernung der Lymphknoten – entweder im Rahmen der radikalen Prostatektomie oder als separater Eingriff vor einer Strahlentherapie – ist auch heute noch der Gold-Standard. An einigen Zentren wird eine Variante der Lymphknotenentfernung durchgeführt, bei der die zur Prostata gehörigen Lymphknoten radioaktiv markiert werden. Auf diese Weise können die sog. Schildwächter (Sentinel)-Lymphknoten identifiziert werden.

Fernmetastasen des Prostatakrebses treten bevorzugt in den Knochen auf. Daher ist die Durchführung eines Knochenszintigrammes zumindest dann obligat, wenn der PSA-Wert über 10 ng/ml liegt oder ein sehr aggressiver Tumor mit hohem Gleason-Score vorliegt. Röntgen der Lunge und CT oder Ultraschall der Leber vervollständigen das M-Staging.

Therapie: Die Bestimmung des Prostataspezifischen Antigens (PSA) hat die rektale Tastuntersuchung (DRU) in ihrer Bedeutung überholt.

Therapie: Lokal begrenztes PCA

Die Behandlung des auf die Prostata begrenzten Tumors ruht auf 3 Säulen:

  • Watchful waiting/active surveillance
  • Radikale Prostatektomie
  • Strahlentherapie
  • a) von außen (externe Strahlentherapie)
  • b) von innen (interstitielle Strahlentherapie) als low dose rate (LDR-)Brachytherapie oder „after loading“ bzw. high dose rate (HDR-) Brachytherapie

Ziel einer Behandlung des Prostatakarzinoms ist nicht zwingend die Heilung des Patienten sondern das Vermeiden eines Tumor-bedingten Todes oder von Tumor-bedingten Nebenwirkungen (Schmerz, Frakturen, Harnverhalt). Insbesondere bei älteren Männer und bei Vorliegen eines relativ gutartigen Tumors (niedriger Gleason Score) (sog. Haustierkrebs) ist unter Umständen keinerlei Behandlung erforderlich. Der Verlauf wird dabei lediglich beobachtet (watchful waiting); eine Behandlung erfolgt nur bei Fortschreiten der Erkrankung.

Auch bei jüngeren Männern mit einem sehr gutartigen Tumor muss nicht in jedem Fall gleich behandelt werden. Ziel der active surveillance ist es, die Nebenwirkungen und Komplikationen einer Behandlung hinauszuzögern.

Active surveillance und watchful waiting erfolgen unter regelmäßiger PSA-Kontrolle und Rebiopsie, um eine Behandlung rechtzeitig einleiten zu können.

Die wirksamste Therapie ist die vollständige Entfernung der Prostata (radikale Prostatektomie). Nachteil dabei sind jedoch die Belastung des Patienten und die Komplikationen dieses Eingriffes. Neben allgemeinen Komplikationen wie einer Wundinfektion o.ä. kann es bei 5-10% der Patienten postoperativ zu einer bleibenden Harninkontinenz kommen. Auch die Potenz wird ungünstig beeinflusst. Allerdings wurde die radikale Prostatektomie in den vergangenen Jahren technisch erheblich verbessert (z.B. durch den Erhalt des für die Erektion wichtigen Gefäß-Nervenbündels) und die Komplikationen günstig beeinflusst. Dies wurde auch deshalb möglich, weil heute der Tumor früher erkannt wird.

Weitere technische Innovationen sind die laparaskopische Prostatektomie und die Roboter-unterstützte Prostatektomie, die ebenfalls minimal invasiv ohne Bauchschnitt erfolgt. Vorzüge sind ein geringerer Blutverlust. Die funktionellen Ergebnisse (Kontinenz, Potenz) nähern sich bei der laparaskopischen Prostatektomie erst nach einer langen Lernkurve den Ergebnissen der offenen Operation. Allerdings bleibt zu berücksichtigen, dass sich diese Techniken noch in der Entwicklungsphase befinden.

Die Bestrahlung von außen, die externe Strahlentherapie, ist eine Behandlungsalternative beim lokal begrenzten Prostatakarzinom.

Auf Grundlage eines Computertomogrammes (CT) erfolgt computergestützt die Berechnung der Dosis und der Felder. Der aktuelle Standard ist die sog. 3-D konformale Technik, die heute an allen größeren Zentren verfügbar ist. Die Strahlendosis am Tumor sollte über 72 Gy betragen. Die Bestrahlung erfolgt hyperfraktioniert, d.h. die Gesamtdosis wird in kleine Portionen aufgeteilt, um die Nebenwirkungen erträglich zu halten. Daher erstreckt sich die ambulante Behandlung über mindestens 7 Wochen mit je 5 Behandlungstagen.

Während eine Harninkontinenz bei der Bestrahlung eine Ausnahme darstellt, sind eine Verschlechterung der Miktion und beim Stuhlgang typische Nebenwirkungen einer Strahlentherapie. Da das Gefäß-Nervenbündel mit in das Strahlenfeld einbezogen ist, kommt es mit der Zeit zu einer Beeinträchtigung der Potenz. Nach etwa 3-5 Jahren geben rund 40% aller Patienten Erektionsstörungen an.

Andere Verfahren, wie die Protonen- und Neutronen-Therapie oder die Intensitäts-modulierte Strahlentherapie (IMRT) befinden sich noch in der Erprobung. Über Vorzüge und Nachteile gegenüber der 3-D konformalen Technik kann noch nicht endgültig Stellung bezogen werden.

In den letzten 20 Jahren hat die Brachytherapie oder interstitielle Strahlentherapie eine Renaissance erlebt. Dabei wird die Strahlenquelle in die Prostata eingebracht. Auf Grund eines sehr steilen Dosisabfalls ist die Bestrahlung schonender für das umgebende Gewebe. Mit Hautreaktionen, einer klassischen Nebenwirkung der externen Strahlentherapie, muss nicht gerechnet werden. Weitere Nebenwirkungen auf Harnblase, Harnröhre und Enddarm ähneln denen der externen Strahlentherapie.

Bei der Brachytherapie werden zwei Formen unterschieden: die häufiger durchgeführte low-dose rate (LDR) Brachytherapie, bei der etwa 0,5 cm lange radioaktiv geladene Titanpartikel entsprechend einem zuvor berechneten Behandlungsplan in die Prostata eingebracht werden. Überwiegend werden heute 125Jod-geladene Partikel (Seeds) eingesetzt. Sie verbleiben in der Prostata und geben die Strahlung ab. Die Behandlung erfolgt nur ein einziges Mal und wird in einer Narkose durchgeführt. Die LDR-Brachytherapie ist bei eher gutartigen, noch nicht weit fortgeschrittenen Tumoren indiziert. Die bislang vorliegenden Ergebnisse zeigen auch nach mehr als 10 Jahren gute Ergebnisse, sofern die Indikation entsprechend gestellt wurde.

Der LDR-Brachytherapie steht die high-dose rate (HDR) Brachytherapie gegenüber. Dabei wird die Strahlenquelle über zuvor in die Prostata eingeführte Hülsen eingebracht (sog. Afterloading Technik). Die Behandlung erfolgt meist zweimal mit einem zeitlichen Abstand von einigen Tagen. Sie ist in Deutschland nicht sehr verbreitet. Bei bislang fehlenden Langzeitergebnissen ist eine abschließende Bewertung noch nicht möglich.

Die Indikation zu der für einen Patienten geeigneten Behandlung erfolgt in meist mehreren Gesprächen, auf Wunsch unter Einbeziehen des Partners. Dabei müssen Tumoreigenschaften (Ausbreitung, Aggressivität), die Verfassung des Patienten (Alter, Begleiterkrankungen), die notwendige Wirksamkeit einer Therapie sowie die Wünsche und Ängste des Patienten in die Entscheidung einfließen. Das Einholen einer Zweitmeinung sollte regelmäßig angeboten werden.

Stark beworben wurden in den letzten Jahren weitere innovative Behandlungskonzepte, wie die Behandlung mit hoch-energetischem Ultraschall (HIFU) und die Kryotherapie. In beiden Fällen handelt es sich um Verfahren, für die bislang noch keine Langzeitergebnisse vorliegen und deren Einsatz generell in Studien erfolgen sollte.

Therapie: Lokal fortgeschrittenes PCA

Falls der Tumor bereits die Organgrenzen überschritten hat (Stadium T3 und 4) oder Lymphknotenmetastasen vorliegen, so sind ggfs. weitere Therapiemaßnahmen sog. adjuvante Behandlungen erforderlich.

Die Notwendigkeit ergibt sich bei einer Strahlentherapie bereits vor der Behandlung. So kann der Tastbefund oder der PSA-Wert Hinweise auf Prostata-überschreitendes Wachstum liefern oder aber in einer vorgeschalteten Lymphknotenentfernung Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden. In solchen Situationen wird vor der Strahlentherapie (neoadjuvant) und/oder nach der Bestrahlung (adjuvant) eine Hormontherapie eingeleitet. Dabei hat sich gezeigt, dass eine solche Kombination das Überleben der Patienten deutlich verbessern kann.

Bei der radikalen Prostatektomie ergibt sich die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie meist aus dem histopathologischen Befund. Bei sogenannten Risiko-Tumoren ist eine adjuvante Behandlung unter Umständen sinnvoll. Sie kann in einer Nachbestrahlung oder aber einer Hormontherapie bestehen. Auch hier gibt es Hinweise darauf, dass das Überleben der Patienten günstig beeinflusst wird.

Therapie: metastasiertes PCA

Das Prostatakarzinom metastasiert bevorzugt in das Knochensystem. Die Durchführung eines Knochenszintigramms ist daher die wichtigste Untersuchung zum Ausschluss oder Nachweis von Knochenmetastasen. Weitere Orte einer Metastasierung sind Leber, Lunge und gelegentlich das Hirn.

Die Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms besteht im Entzug des männlichen Keimdrüsenhormons, des Testosterons.

Durch operatives Entfernen der Hoden (Orchiektomie) wird die Testosteron-Produktion ausgeschaltet. Dies erfolgt heute auf medikamentösem Weg mit sogenannten LHRH-Analoga. Dieses Medikament wird in der Regel als 3-Monats-Spritze verabreicht und verhindert die Ausschüttung von LH aus der Hinanhangdrüse, der Hypophyse. Damit wird die Produktion von Testosteron im Hoden unterbunden.

LH-RH-Antagonisten sind seit kurzer Zeit verfügbar und vermutlich ähnlich aktiv wie LHRH-Analoga.

LHRH-Analoga beeinflussen allerdings nicht die Produktion von Testosteron in der Nebenniere. Sie macht etwa 10% der Gesamt-Testosteron-Produktion aus.

Eine Alternative besteht darin, die Wirkung des Testosterons an der Prostata zu eliminieren. Dabei besetzen Antiandrogene die Testosteron-Rezeptoren auf Prostatazellen. Testosteron kann daher nicht wirken.

Durch gemeinsame Gabe von LHRH-Analoga und Antiandrogenen wird die Testosteron-Wirkung komplett unterbunden. Man bezeichnet dies als maximale Androgen-Blockade (MAB).

Die Hormontherapie ist durch eine Reihe von Nebenwirkungen gekennzeichnet, die, insbesondere bei längerer Anwendung, den Patienten belasten (Tab. 11). Insbesondere die Osteoporose wurde in den letzten Jahren als wichtige Nebenwirkung erkannt. So steigt das Frakturrisiko bereits nach 1,5 Jahren einer LH-RH-Behandlung deutlich an.

Nach 8-10 Jahren hat jeder 2. Patient eine Fraktur. Diese Nebenwirkung kann dort, wo es möglich ist, durch den Einsatz von Antiandrogenen umgangen werden. Alternativ können Bisphosphonate verabreicht werden. So wurde in einer großen Studie nachgewiesen, dass sich bei Patienten mit Knochenmetastasen Frakturen durch die Gabe von 4 mg Zoledronsäure (Zometa) alle 3 Monate verhindern lassen.

Therapie: Hormon (Kastrations)-unempfindliches PCA

Der Nachteil einer Hormontherapie liegt darin, dass nach einer unterschiedlich langen Zeit die Krebszellen lernen, auch ohne Anwesenheit von Testosteron zu wachsen. Diese Situation wird als hormon- oder kastrationsrefraktär bezeichnet.

Bis vor wenigen Jahren galt das Prostatakarzinom als unempfindlich gegenüber Chemotherapeutika. Erst in 2003 konnte in 2 unabhängigen randomisierten Studien gezeigt werden, dass das aus einer Eibenart gewonnene Docetaxel die Progression eines Prostatakarzinoms signifikant vermindert und das Überleben der behandelten Patienten günstig beeinflusst.

Nachsorge: Die Nachsorge eines Prostatakarzinoms verfolgt 2 Ziele:

Insbesondere in frühen Stadien soll ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Erkrankung rechtzeitig erkannt werden, um frühzeitig die Behandlung anzupassen. Dies erfolgt durch die regelmäßige Untersuchung des PSA-Wertes. Im fortgeschrittenen Stadium liegt das Augenmerk darauf, Tumor-bedingte Komplikationen zu vermeiden. Neben der PSA-Kontrolle erfolgt die Durchführung von Knochenszintigrammen (ggfs. ergänzenden Röntgenuntersuchungen), Ultraschalluntersuchungen der Nieren und des Restharnes sowie weitere Diagnostik in Anpassung an die jeweilige Situation.

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Die operativen Behandlungen und die stationäre Versorgung führen wir durch am St. Theresien-Krankenhaus Nürnberg.
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Das interdisziplinäre Prostatazentrum (der Metropolregion Nürnberg) ist das erste zertifizierte Prostatazentrum in der Region Nürnberg-Fürth-Erlangen (Mittelfranken) und für die 1,5 Millionen Einwohner der Metropolregion Nürnberg.

Es organisiert nach zertifizierten Standards die ambulante und stationäre Versorgung von Patienten mit Prostataerkrankungen von der Prävention über Diagnostik und Therapie bis hin zur Nachsorge.

Als stationäres Standbein dient das St. Theresien-Krankenhaus Nürnberg. Die durchzuführenden diagnostischen oder therapeutischen Schritte richten sich nach wissenschaftlichen Erkenntnissen, wo vorhanden nach den Leitlinien der Fachgesellschaft. Die Versorgungskette wird transparent dargestellt, die Daten zur Qualitätssicherung werden zentral gesammelt und ausgewertet. Diese Daten sind Grundlage für die Optimierung der medizinischen Leistungen bzw. Abläufe.